Dùng đồng thời zidovudin và acyclovir có thể gây trạng thái ngủ lịm và lơ mơ.
Probenecid ức chế cạnh tranh đào thải acyclovir qua ống thận, nên tăng thời gian bán thải (tới 40%), giảm thải trừ qua nước tiểu và độ thanh thải qua thận của acyclovir.
Amphotericin B và ketoconazol làm tăng hiệu lực chống virus của acyclovir.